La perdita di peso è spesso raccontata come il traguardo. In realtà, per molte persone con obesità, il punto più difficile arriva dopo: non recuperare i chili persi. È su questo aspetto che si concentrano due nuovi studi di fase avanzata, SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN, i cui risultati sono stati presentati al 33° Congresso Europeo sull’Obesità, a Istanbul, e pubblicati rispettivamente su The Lancet e Nature Medicine.
I dati indicano che, dopo una terapia iniziale con incretine iniettabili alla massima dose tollerata, la perdita di peso può essere mantenuta nel lungo periodo sia continuando tirzepatide, anche a dosaggio più basso, sia passando a orforglipron, un GLP-1 orale assunto una volta al giorno.
Perché questi studi sono importanti per i pazienti con obesità
Negli ultimi anni i farmaci basati sulle incretine hanno aperto nuove possibilità nella cura dell’obesità. Ma la domanda clinica non riguarda solo quanti chili si perdono. Riguarda anche la durata del risultato. L’obesità, infatti, è una malattia cronica. Questo significa che il trattamento non può essere pensato come un intervento breve, ma come un percorso da seguire nel tempo, con obiettivi realistici, controlli e strategie di mantenimento.
“I trial SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN spostano il focus dalla perdita di peso iniziale alla durabilità e ai benefici cardiometabolici a lungo termine. Un cambio di prospettiva importante, che riflette la complessità clinica dell’obesità: una patologia cronica che richiede un trattamento continuativo nel tempo”, afferma Paolo Sbraccia Professore Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” e Direttore della UOC di Medicina Interna e del Centro per la Cura dell’Obesità, Policlinico Tor Vergata. I dati sono chiari: sia con tirzepatide che con orforglipron la perdita di peso viene mantenuta senza recupero significativo. ATTAIN-MAINTAIN, in particolare, supporta una continuità dei risultati in termini di efficacia nel passaggio iniettivo a orale e, pur senza implicare un’equivalenza diretta tra le due formulazioni, avvalora l’ipotesi di una continuità terapeutica”.
SURMOUNT-MAINTAIN: cosa succede continuando tirzepatide
Lo studio SURMOUNT-MAINTAIN ha valutato il mantenimento del peso in adulti con obesità o sovrappeso e comorbidità legate al peso, senza diabete di tipo 2. Lo studio ha arruolato 441 pazienti. Tutti hanno ricevuto tirzepatide per 60 settimane, in aperto, alla massima dose tollerata, cioè 10 mg o 15 mg. Dopo questa prima fase, i partecipanti che avevano perso almeno il 5% del peso corporeo e tolleravano la terapia sono stati suddivisi in tre gruppi: tirzepatide 5 mg, tirzepatide alla massima dose tollerata oppure placebo, per altre 52 settimane. L’obiettivo principale era verificare se continuare tirzepatide, alla dose piena o ridotta, fosse più efficace del placebo nel mantenere la perdita di peso alla settimana 112, cioè dopo circa 2 anni e 2 mesi.
I numeri dello studio con tirzepatide
I risultati mostrano che i pazienti che hanno continuato tirzepatide alla massima dose tollerata hanno mantenuto in media tutta la perdita di peso ottenuta nella prima fase. Anche il passaggio alla dose ridotta da 5 mg ha permesso di mantenere gran parte del risultato, con uno scostamento medio di 5,6 kg dopo un anno di mantenimento. Nel dettaglio, il peso corporeo medio era di 112,2 kg nel gruppo che ha continuato con la dose massima tollerata e di 113,4 kg nel gruppo passato a tirzepatide 5 mg. Dopo 60 settimane di trattamento iniziale, il peso medio era sceso rispettivamente a 89,5 kg e 89,0 kg. Dopo le 52 settimane di mantenimento, il peso medio era di 88,7 kg nel gruppo rimasto alla dose massima e di 94,6 kg nel gruppo passato a 5 mg.
Considerando l’intero periodo, i soggetti che hanno continuato con tirzepatide alla massima dose tollerata hanno perso 25,2 kg, pari al 22,4% del peso iniziale. Quelli passati alla dose ridotta da 5 mg hanno perso 19,2 kg, pari al 17,0% rispetto al basale.
ATTAIN-MAINTAIN: il passaggio dalla terapia iniettiva a quella orale
Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha valutato un’altra situazione pratica: il passaggio da farmaci iniettabili a orforglipron, un GLP-1 orale assunto una volta al giorno.
I partecipanti provenivano dallo studio SURMOUNT-5 e avevano già raggiunto una fase di stabilizzazione del peso dopo trattamento con semaglutide o tirzepatide. In ATTAIN-MAINTAIN sono stati randomizzati 376 partecipanti negli Stati Uniti, con rapporto 3:2, a ricevere orforglipron alla massima dose tollerata, 14,5 mg o 17,2 mg, oppure placebo, insieme a dieta sana e attività fisica. Lo studio è durato 52 settimane. L’obiettivo principale era dimostrare che orforglipron fosse superiore al placebo nel mantenere la riduzione del peso corporeo.
I dati sul mantenimento con orforglipron
Dopo un anno, i pazienti passati da semaglutide alla massima dose tollerata a orforglipron hanno mantenuto quasi tutta la perdita di peso precedente, con uno scostamento medio di soli 0,9 kg. Nei pazienti passati da tirzepatide alla massima dose tollerata a orforglipron, il mantenimento è stato ampio, con uno scostamento medio di 5 kg. Guardando ai valori medi, nel gruppo passato da semaglutide a orforglipron il peso iniziale nello studio SURMOUNT-5 era di 113,5 kg. Al momento del passaggio alla terapia orale era di 95,0 kg e dopo 52 settimane di mantenimento con orforglipron era di 95,9 kg.
Nel gruppo passato da tirzepatide a orforglipron, il peso iniziale era di 115,8 kg. Al momento del passaggio alla terapia orale era di 90,9 kg e dopo 52 settimane era di 95,9 kg. In termini percentuali, i partecipanti passati da semaglutide a orforglipron hanno mantenuto l’82,4% della perdita di peso ottenuta in precedenza. Quelli passati da tirzepatide a orforglipron hanno mantenuto il 78,0%.
Che cos’è tirzepatide
Tirzepatide è un farmaco a somministrazione settimanale che agisce su due recettori: GIP e GLP-1. Entrambi sono coinvolti nei meccanismi che regolano appetito, sazietà e metabolismo. In modo semplificato, tirzepatide contribuisce a ridurre l’apporto calorico, soprattutto attraverso effetti sull’appetito. Sono in corso studi anche in altri ambiti, tra cui malattia renale cronica e morbilità o mortalità associate all’obesità.
Che cos’è orforglipron
Orforglipron è un agonista del recettore GLP-1 a piccole molecole, non peptidico, assunto per bocca una volta al giorno. Secondo il testo diffuso, può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, senza restrizioni legate a cibo e acqua. Oltre alla gestione cronica del peso, è in studio anche per diabete di tipo 2, apnea ostruttiva del sonno, dolore al ginocchio da osteoartrosi, ipertensione, malattia arteriosa periferica e incontinenza urinaria da stress.
Sicurezza: gli effetti collaterali più comuni
Nei due studi, il profilo di sicurezza di orforglipron e tirzepatide è risultato coerente con quanto già osservato nei precedenti studi di fase 3. Nello studio ATTAIN-MAINTAIN, gli eventi avversi più comuni con orforglipron rispetto al placebo sono stati nausea, 18,8% contro 4,1%, stitichezza, 13,1% contro 4,1%, vomito, 8,3% contro 3,4%, e diarrea, 7,4% contro 7,5%. I tassi di interruzione del trattamento per eventi avversi sono stati del 4,8% nel gruppo orforglipron dopo semaglutide, del 7,6% nel gruppo placebo dopo semaglutide, del 7,2% nel gruppo orforglipron dopo tirzepatide e del 6,3% nel gruppo placebo dopo tirzepatide.
Nello studio SURMOUNT-MAINTAIN, durante la fase di mantenimento, gli eventi avversi più comuni con tirzepatide alla massima dose tollerata e tirzepatide 5 mg rispetto al placebo sono stati diarrea, 7,2% e 4,9% contro 1,1%, vomito, 6,5% e 0,7% contro 0%, e nausea, 5,8% e 4,2% contro 2,2%. Le interruzioni del trattamento per eventi avversi sono state pari allo 0% con tirzepatide alla massima dose tollerata, allo 0,7% con tirzepatide 5 mg e allo 0% con placebo.
Cosa significano questi risultati
Il messaggio principale è che il trattamento dell’obesità non finisce con il dimagrimento iniziale. Il mantenimento del peso perso è una fase centrale della cura. I nuovi dati suggeriscono che, in pazienti selezionati e seguiti in studi clinici, la perdita di peso può essere mantenuta continuando tirzepatide, anche a dose più bassa, oppure passando a una terapia orale con orforglipron. Questo non significa che le diverse opzioni siano equivalenti o intercambiabili in ogni paziente. Significa però che la ricerca si sta concentrando sempre di più su percorsi terapeutici di lungo periodo, più flessibili e adattabili alla storia clinica della persona.
