Una compressa da assumere una volta al giorno potrebbe diventare una nuova opzione terapeutica per alcune persone con diabete di tipo 2, sovrappeso o obesità e rischio cardiovascolare aumentato. Si chiama orforglipron ed è un agonista del recettore GLP-1 in forma orale. I nuovi risultati arrivano dallo studio di fase 3 ACHIEVE-4, presentato al congresso europeo EASD di Milano e pubblicato su The Lancet. È lo studio più ampio e di maggiore durata condotto finora su questo farmaco nel diabete di tipo 2.
Lo studio su oltre 2.700 persone
ACHIEVE-4 ha coinvolto 2.749 adulti con diabete di tipo 2, sovrappeso o obesità e un rischio cardiovascolare aumentato. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con orforglipron oppure con insulina glargine. L’obiettivo principale era verificare che il nuovo farmaco non comportasse un rischio cardiovascolare maggiore rispetto all’insulina.
Il rischio cardiovascolare
Nel corso dello studio, il rischio combinato di morte cardiovascolare, infarto, ictus o ricovero per angina instabile è risultato inferiore del 16% con orforglipron rispetto all’insulina glargine. Per morte cardiovascolare, infarto o ictus la riduzione osservata è stata del 23%. Va però precisato che, per questi endpoint, lo studio era stato progettato per dimostrare soprattutto la non inferiorità rispetto all’insulina, e non una superiorità certa del trattamento.
In analisi pianificate in precedenza sono emersi anche una riduzione del 53% del rischio di morte cardiovascolare e del 57% della mortalità per tutte le cause rispetto all’insulina glargine. Si tratta tuttavia di risultati che richiedono maggiore cautela interpretativa. «Nel diabete di tipo 2 la protezione cardiovascolare è oggi un obiettivo tanto importante quanto il controllo glicemico», spiega Gian Paolo Fadini, professore ordinario di Endocrinologia all’Università di Padova e direttore dell’Unità di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova.
Glicemia più bassa e perdita di peso
Dopo 52 settimane, nei pazienti trattati con orforglipron l’emoglobina glicata si era ridotta in media dell’1,6%, rispetto all’1% osservato con insulina glargine. Nello stesso periodo, il peso corporeo era diminuito in media dell’8,8%, pari a circa 8,1 chili, mentre nel gruppo trattato con insulina era aumentato dell’1,7%. A 104 settimane, il 54,6% dei partecipanti trattati con orforglipron aveva raggiunto un valore di emoglobina glicata pari o inferiore al 6,5%, rispetto al 23,8% del gruppo con insulina. Inoltre, il 35,9% aveva perso almeno il 10% del proprio peso corporeo, contro il 3,4% del gruppo di confronto. «Il miglioramento duraturo di emoglobina glicata e peso corporeo, uniti alla semplicità di somministrazione, potrebbero rendere orforglipron una potenziale opzione di interesse», osserva Fadini.
Gli effetti su pressione, grassi nel sangue e reni
Lo studio ha rilevato miglioramenti anche in altri parametri legati al rischio cardiometabolico. Dopo 52 settimane si sono osservate riduzioni della circonferenza vita, della pressione sistolica, dei trigliceridi e del colesterolo non-HDL. È diminuito anche l’hsCRP, un indicatore di infiammazione. I ricercatori hanno inoltre osservato un rallentamento del declino della funzione renale e una maggiore riduzione dell’albuminuria rispetto all’insulina glargine.
Una compressa al giorno
Una delle caratteristiche di orforglipron è la formulazione orale. Il farmaco viene assunto una volta al giorno e, secondo quanto riportato nello studio, non richiede particolari restrizioni rispetto ai pasti o all’assunzione di liquidi. Questo potrebbe rappresentare un elemento pratico rilevante per alcuni pazienti, soprattutto rispetto alle terapie che richiedono somministrazioni iniettive.
Gli effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello già noto per altri farmaci che agiscono sul sistema GLP-1. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati nausea, vomito, diarrea, diminuzione dell’appetito e stitichezza. Durante il primo anno di trattamento, il 10,6% dei partecipanti ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi.
Cosa manca ancora da capire
I risultati indicano quindi un buon controllo della glicemia, una riduzione del peso e un profilo cardiovascolare almeno comparabile a quello dell’insulina glargine nella popolazione studiata. Restano però da definire meglio alcuni aspetti, soprattutto l’effettiva entità del beneficio cardiovascolare e il ruolo che orforglipron potrà avere rispetto alle altre terapie già disponibili. Su questo fronte sono in corso ulteriori studi dedicati agli eventi cardiovascolari e renali.
