Un nuovo agonista orale del recettore GLP-1 potrebbe ridefinire il trattamento del diabete di tipo 2. Nello studio di Fase 3 ACHIEVE-3, pubblicato su The Lancet, orforglipron ha dimostrato una superiorità significativa rispetto a semaglutide orale sia nel controllo dell’emoglobina glicata (HbA1c) sia nella riduzione del peso corporeo.
Il trial, primo confronto diretto tra le due molecole, ha coinvolto 1.698 adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina, seguiti per 52 settimane.
Riduzione dell’HbA1c: superiorità confermata
L’endpoint primario prevedeva la dimostrazione di non inferiorità rispetto a semaglutide orale. Tuttavia, orforglipron ha fatto di più: ha dimostrato superiorità.
Alla dose di 36 mg, la riduzione media dell’HbA1c è stata del 2,2%, rispetto all’1,4% osservato con semaglutide orale 14 mg. Anche considerando l’analisi che include tutti i pazienti indipendentemente dalla prosecuzione del trattamento (estimand di regime terapeutico), il vantaggio è rimasto evidente (−1,9% vs −1,5%).
Il dato clinicamente più rilevante riguarda le soglie terapeutiche: l’85,4% dei pazienti trattati con orforglipron 36 mg ha raggiunto un valore di HbA1c inferiore al 7%, rispetto al 66,1% con semaglutide 14 mg. Ancora più marcata la differenza per il target ≤6,5%.
Peso corporeo: quasi 9 kg in meno in un anno
Sul fronte metabolico, il beneficio si estende anche al peso. I pazienti trattati con orforglipron 36 mg hanno perso in media 8,9 kg (−9,2%) in 52 settimane, contro i 5 kg (−5,3%) con semaglutide orale 14 mg. In termini relativi, la perdita di peso è risultata superiore del 73,6%.
Un risultato di rilievo in una popolazione con peso medio basale di circa 97 kg, dove il controllo ponderale rappresenta un pilastro della gestione della malattia.
Impatto sui fattori di rischio cardiovascolare
Oltre al controllo glicemico e alla perdita di peso, orforglipron ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi su diversi parametri cardiometabolici, tra cui colesterolo non-HDL, HDL, VLDL, colesterolo totale, trigliceridi e pressione arteriosa sistolica.
Sicurezza in linea con la classe
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello degli agonisti GLP-1. Gli eventi avversi più frequenti sono stati gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito, dispepsia, riduzione dell’appetito). Le interruzioni per eventi avversi sono risultate più elevate con orforglipron (8,7% con 12 mg e 9,7% con 36 mg) rispetto a semaglutide orale (circa 5%).
Una molecola con un possibile vantaggio pratico
Orforglipron è una piccola molecola orale non peptidica, somministrata una volta al giorno, che può essere assunta senza restrizioni legate a cibo o acqua. Un elemento non secondario nella pratica clinica, dove la semplicità d’uso incide sull’aderenza terapeutica.
Il farmaco è attualmente oggetto di sottomissione regolatoria in oltre 40 Paesi. Negli Stati Uniti è attesa una possibile decisione per l’indicazione nell’obesità nel secondo trimestre 2026; la richiesta per il diabete di tipo 2 è prevista nel corso dell’anno.
