Dopo l’approvazione a novembre 2023 da parte dell’agenzia europea per i medicinali, arriva ora il via libera dell’AIFA per il farmaco pirtobrutinib: ultima frontiera nel trattamento per il linfoma mantellare, un raro e aggressivo tumore del sangue che, ogni anno, fa registrare in Italia 860 nuove diagnosi. Nonostante lo sviluppo di opzioni terapeutiche sempre più avanzate, fino ad oggi, era rimasto un bisogno insoddisfatto per alcune fasce di pazienti, in particolare per quelli con malattia recidivata o refrattaria, già trattati con un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), farmaco necessario per fermare lo sviluppo del tumore. L’approvazione della rimborsabilità del medicinale da parte dell’AIFA segna quindi ora la disponibilità di una nuova terapia mirata caratterizzata da un meccanismo d’azione innovativo che garantisce una risposta solida e duratura negli individui trattati.
Linfoma mantellare: di che cosa si tratta
“Il linfoma mantellare è un tumore del sangue che ha origine nei linfonodi, diffusi in tutto l’organismo, e deriva dai linfociti B, un tipo di globuli bianchi e parte del sistema immunitario – spiega Marco Ladetto, Presidente FIL (Fondazione Italiana Linfomi), Direttore dell’Ematologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria e Professore Associato al Dipartimento di Medicina Traslazionale dell’Università del Piemonte Orientale -. Rappresenta il 6% dei linfomi non-Hodgkin e si stimano in Italia, ogni anno, circa 860 nuovi casi”.
“Le persone colpite hanno, nella maggior parte dei casi, un’età superiore a 65 anni – sottolinea -. I linfomi mantellari si sviluppano in seguito a una mutazione genetica che insorge nei linfociti B per motivi ancora ignoti, la traslocazione t (11:14). Questa anomalia cromosomica determina una produzione in eccesso della proteina ciclina D1, causando la moltiplicazione incontrollata dei linfociti B che vanno ad accumularsi in varie zone del corpo”. Il tumore inizia spesso nelle cellule B situate nella zona del mantello del bordo esterno dei linfonodi, ma con il progredire del tumore, può diffondersi al midollo osseo, alla milza, al fegato o all’apparato digerente.
Le manifestazioni e i sintomi del tumore
“La malattia può presentarsi in diverse forme, ad esempio con l’ingrossamento di un linfonodo del collo, dell’ascella o dell’inguine oppure può localizzarsi a livello gastroenterico. In questi casi, la sintomatologia d’esordio è simile alla gastrite e alla colite, con nausea, dolori addominali e diarrea. La terza forma di presentazione è caratterizzata da alterazioni dell’emocromo come linfocitosi, anemia o piastrinopenia”, prosegue il presidente FIL. Spesso i pazienti lamentano anche sintomi aspecifici come febbre, sudorazione eccessiva soprattutto nelle ore notturne, perdita di peso e appetito, prurito, stanchezza e malessere generale.
Gli step della diagnosi
“Alla diagnosi si arriva tramite un esame istologico, per cui è necessaria una biopsia, che è un’asportazione di un linfonodo in caso di presentazione linfonodale, una biopsia dello stomaco o dell’intestino se la presentazione è a livello gastroenterico – continua Ladetto -. Dopo la diagnosi, è necessaria la stadiazione con test per immagini come TAC, PET e risonanza magnetica, valutazione gastroenterologica e del midollo osseo che permettono di stabilire quanto è estesa la malattia, assegnando uno stadio prognostico e definendo così un adeguato programma terapeutico, basato sia sull’estensione della malattia che sulle caratteristiche del paziente”.
I trattamenti attualmente disponibili
“Il trattamento di prima linea consiste nell’immunochemioterapia – afferma Maurizio Martelli, Professore Ordinario di Ematologia all’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I di Roma, Università La Sapienza -. Nei pazienti di età inferiore a 65 anni e in buone condizioni generali vengono utilizzati schemi intensivi di terapia, per ottenere la remissione completa di malattia e accedere al trapianto autologo di cellule staminali. Purtroppo, il linfoma mantellare di solito è molto aggressivo e tende a ripresentarsi, cioè a recidivare. Dopo il trattamento di seconda linea, qualora il paziente ricada di nuovo, in alcuni casi si può ricorrere alla terapia cellulare con CAR T”.
Non sempre, però, il paziente può sottoporsi a queste terapie e può capitare che il trattamento con inibitori di BTK, la classe di farmaci più comunemente usata nel trattamento del linfoma mantellare, in grado di bloccare l’attività che porta alla crescita delle cellule B provocando la morte di quelle maligne, non sia efficace. È in questo contesto che si inserisce la nuova terapia mirata, pirtobrutinib, che “risponde a bisogni clinici finora insoddisfatti, perché può essere utilizzata dopo un precedente inibitore di BTK, indipendentemente dalla linea di terapia”, evidenzia Martelli.
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Nuove prospettive terapeutiche: pirtobrutinib
“Pirtobrutinib può essere definito un inibitore di BTK di nuova generazione e rappresenta un’importante innovazione all’interno di questa classe di farmaci – sottolinea Giorgio Minotti, Professore Ordinario di Farmacologia all’Università e Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico di Roma -. La sua peculiarità è infatti rappresentata dalla capacità di legarsi alla BTK in maniera non più covalente e con un determinato aminoacido, bensì attraverso interazioni reversibili e con vari altri aminoacidi. Questo consente a pirtobrutinib di occupare la BTK e inibirla molto efficacemente nonché selettivamente, con importanti miglioramenti in termini di efficacia e tollerabilità. Inoltre, sebbene le modalità di legame e inibizione siano, come detto, reversibili, i livelli raggiunti da pirtobrutinib nel sangue sono sufficientemente alti da consentire a questo farmaco di occupare e inibire la BTK in maniera persistente, così da garantire un effetto terapeutico duraturo”.
“Sappiamo inoltre che la BTK può sviluppare nel tempo mutazioni dello aminoacido cui si legano gli inibitori covalenti, che quindi perdono efficacia – continua il professore -. Proprio per il fatto di non doversi legare a questo aminoacido, pirtobrutinib ha dimostrato di essere efficace anche in quei pazienti che, in seguito all’avvenuta mutazione, non rispondono più agli inibitori di BTK covalenti. Siamo quindi di fronte a una nuova frontiera della cura, caratterizzata da importanti miglioramenti farmacologici e clinici”.
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I risultati clinici
Pirtobrutinib è ad oggi il primo e unico inibitore di BTK reversibile (non covalente) approvato, in compresse da 100 mg o 50 mg da assumere una volta al giorno alla dose di 200 mg, fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.
È stato oggetto di uno studio clinico internazionale, BRUIN, nel quale “sono stati coinvolti 164 pazienti con linfoma mantellare, trattati con una mediana di 3 linee di terapia precedenti – spiega Martelli -. I risultati ottenuti, cioè il 56,7% di risposta globale, sono davvero significativi perché si tratta di pazienti pesantemente pretrattati. Inoltre, va evidenziata l’ottima tollerabilità della nuova molecola. Questo si traduce nella possibilità di mantenere o ritrovare una buona qualità di vita, parametro che va sempre considerato, soprattutto in presenza di pazienti anziani e fragili”. Inoltre, pirtobrutinib è stato in grado di ristabilire la risposta in quei pazienti che sono recidivati dopo un precedente BTK e di mantenere la risposta nel tempo.
Un nuovo traguardo per l’ematologia
Proprio sulla base dello studio BRUIN, a novembre 2023 l’ente regolatorio europeo (EMA) aveva approvato pirtobrutinib di Eli Lilly. “La nostra priorità è rispondere ai bisogni ancora insoddisfatti dei pazienti, offrendo opportunità di cura che abbiano un impatto significativo sulla vita delle persone. Va proprio in questa direzione lo sviluppo di un farmaco come pirtobrutinib – conclude Elias Khalil, Presidente e Amministratore Delegato Lilly Italy Hub -. Siamo molto soddisfatti della decisione di AIFA di approvarne la rimborsabilità. Il nostro obiettivo è contribuire a migliorare il percorso di cura di pazienti affetti da neoplasie ematologiche, per questo continuiamo a collaborare con i clinici e con le associazioni dei pazienti”.
articolo di Celeste Ottaviani
