Abemaciclib, inibitore di CDK4/6, in combinazione con la terapia ormonale in prima linea ha registrato una sopravvivenza globale mediana di più di 5,5 anni nelle donne con tumore della mammella metastatico. Lo dimostrano i risultati dello studio clinico MONARCH 3, discussi in una presentazione late-breaking durante il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2023. Il MONARCH 3 ha valutato abemaciclib in combinazione con un inibitore dell’aromatasi (AI) rispetto al solo AI come terapia endocrina iniziale nelle pazienti in post-menopausa con tumore del seno avanzato o metastatico positivo al ricettore ormonale (HR+), negativo al recettore del fattore di crescita umano epidermico di tipo 2 (HER2-). Al follow-up a otto anni, il MONARCH 3 ha mostrato che le donne trattate con abemaciclib e un inibitore dell’aromatasi avevano una sopravvivenza globale (OS) mediana di più di 5,5 anni – un incremento di 13,1 mesi rispetto al braccio di controllo nella popolazione intent-to-treat (ITT) (66,8 rispetto a 53,7 mesi), sebbene la significatività statistica del risultato di OS non sia stata raggiunta.
Nelle donne con metastasi localizzate a livello viscerale, i dati hanno mostrato una sopravvivenza globale mediana di più di cinque anni, con un aumento di 14,9 mesi nel braccio abemaciclib rispetto al braccio di controllo (63,7 rispetto a 48,8 mesi). Questo comprende le donne con tumore del seno diffuso al fegato o ai polmoni. Le pazienti con malattia viscerale presentano un rischio maggiore di progressione di malattia e morte rispetto alle pazienti con tumore del seno metastatico (MBC) senza metastasi viscerale. Anche in questa popolazione i risultati di OS non erano statisticamente significativi.
“Al follow-up a otto anni, quando la storia naturale del carcinoma mammario metastatico inizia ad avere un impatto sostanziale sulla sopravvivenza delle pazienti, è molto incoraggiante vedere che abemaciclib in combinazione con un inibitore dell’aromatasi ha prodotto una differenza di sopravvivenza di 13 mesi nella popolazione ITT e di oltre 14 mesi nelle donne a rischio ancora più elevato a causa della malattia viscerale”, afferma Lucia Del Mastro, Professore Ordinario e Direttore Clinica di Oncologia Medica dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Università di Genova. “Nonostante la mancanza di significatività statistica, questi dati sono clinicamente rilevanti e altamente coerenti con l’insieme delle evidenze relative ad abemaciclib nel carcinoma mammario avanzato o metastatico”.
Il beneficio in sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS), endpoint primario dello studio MONARCH 3, è stato mantenuto (29,0 vs 14,8 mesi; p nominale <0,0001), con una differenza sostanziale nei tassi di PFS a 6 anni (23,3% nel braccio abemaciclib vs 4,3% nel braccio di controllo). La significatività statistica della PFS è stata raggiunta all’analisi ad interim del 2017, che ha portato nel 2018 alle approvazioni regolatorie per questa indicazione. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza nell’utilizzo a lungo termine.
“Con una sopravvivenza globale mediana di più di 5,5 anni nelle pazienti trattate con abemaciclib in questo studio, questi dati supportano ulteriormente il ruolo di abemaciclib nella sopravvivenza delle donne con carcinoma mammario metastatico HR+, HER2-”, spiega Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli. “Una mediana di sopravvivenza di 5,5 anni significa che metà delle donne vive più di 5 anni e mezzo. Gli inibitori di CDK4/6, inoltre, permettono di evitare il ricorso alla chemioterapia in prima linea o di posticiparla, con grandi vantaggi in termini di qualità di vita e di minori tossicità”.
“In Italia vivono circa 52mila persone con tumore della mammella metastatico1, un numero in costante aumento – sottolinea Saverio Cinieri, Presidente di Fondazione AIOM -. Queste pazienti devono essere prese in carico da un team multidisciplinare, cioè dai centri di senologia, in grado di intercettare e soddisfare il loro bisogno di cura globale e duraturo. Le terapie ormonali sono abitualmente utilizzate per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico dipendente dal recettore per gli estrogeni. Tuttavia, queste pazienti sviluppano spesso resistenza alle terapie ormonali attualmente disponibili per la malattia avanzata e vanno incontro a progressione del tumore. Da qui la necessità di trattamenti ancora più efficaci. I dati dello studio MONARCH 3 evidenziano come la combinazione di abemaciclib con la terapia ormonale sia in grado controllare la malattia a lungo termine”.
Imlunestrant (SERD orale sperimentale)
I risultati aggiornati dello studio EMBER di imlunestrant in monoterapia e in combinazione con abemaciclib, con o senza un AI, nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato positive al recettore degli estrogeni (HR+), HER2- saranno presentati in una discussione poster nella sezione spotlight. Al follow-up prolungato di 5,5 mesi dall’ultima divulgazione, imlunestrant più abemaciclib con o senza un AI ha dimostrato un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 62% e 32%, rispettivamente, e un tasso di beneficio clinico (CBR) del 79% e 71%, rispettivamente. Il CBR rappresenta la percentuale di pazienti con tumore avanzato o metastatico che hanno raggiunto risposta completa, risposta parziale e malattia stabile e prolungata per 24 settimane e oltre. I più comuni eventi avversi derivanti dalla terapia (TEAEs) nei pazienti trattati con imlunestrant più abemaciclib erano diarrea, nausea, fatigue, e neutropenia. Non sono stati osservati segnali di sicurezza relativi a tossicità oculare o cardiaca. Gli effetti secondari di imlunestrant erano generalmente di basso grado e sono state effettuate poche riduzioni del dosaggio o interruzioni di imlunestrant.
Lo studio MONARCH 3
MONARCH 3 è uno studio di Fase 3, in doppio cieco, controllato da placebo, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di abemaciclib in combinazione con un inibitore di aromatasi (AI) (anastrozolo o letrozolo), come terapia iniziale endocrina nelle donne in post-menopausa con tumore del seno avanzato (locoregionale ricorrente o metastatico) HR+, HER2- non precedentemente trattate con terapia sistemica per la malattia avanzata. Nel caso di somministrazione di terapia endocrina neoadiuvante/adiuvante, era richiesto un intervallo libero da malattia di più di 12 mesi dal completamento della terapia endocrina. 493 pazienti sono state randomizzate 2:1 a ricevere 150 mg di abemaciclib o placebo in somministrazione orale due volte al giorno, senza interruzione, in combinazione con 1 mg di anastrozolo o 2,5 mg di letrozolo una volta al giorno fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DoR) e la sicurezza. OS è l’unica misura di risultato secondario controllata alfa, e questa analisi è suddivisa tra due popolazioni (intent-to-treat [ITT] e il sottogruppo con malattia viscerale).
Il tumore del seno metastatico
Il tumore del seno metastatico comprende il carcinoma mammario metastatico, quando il tumore si è diffuso dal tessuto del seno ad altre parti del corpo, e il carcinoma della mammella avanzato a livello locale o regionale, quando il cancro si è sviluppato al di fuori dell’organo in cui ha avuto origine, ma non si è ancora diffuso ad altre parti dell’organismo.2 Di tutte le diagnosi di carcinoma mammario in fase iniziale negli Stati Uniti, circa il 30% diventerà metastatico3 e si stima che il 6-10% dei nuovi casi di tumore del seno venga diagnosticato come metastatico.4 La sopravvivenza è più bassa nelle donne con uno stadio di malattia più avanzato alla diagnosi: la sopravvivenza relativa a cinque anni è del 99% per la malattia localizzata, 86% per la malattia regionale, e 30% per la malattia metastatica.5 Altri fattori, come la dimensione del tumore, possono influire sulle stime della sopravvivenza a cinque anni.5
Il tumore del seno
Secondo GLOBOCAN, il tumore del seno ha superato quello del polmone come tumore più comunemente diagnosticato in tutto il mondo. La stima di 2,3 milioni di nuovi casi indica che 1 diagnosi di tumore su 8 è stata di carcinoma mammario nel 2020. Con circa 685.000 decessi nel 2020, il tumore del seno è la quinta causa di morte per cancro a livello mondiale.6 Si stima che in Italia nel 2022 siano stati diagnosticati circa 55.700 nuove diagnosi nelle donne. Il carcinoma della mammella rappresenta il tumore diagnosticato più frequentemente nel nostro paese7.
Abemaciclib
Abemaciclib è approvato per il trattamento dei pazienti con tumore al seno HR+, HER2- nel setting adiuvante ad alto rischio e nel setting metastatico. Abemaciclib è il primo e unico inibitore di CDK4/6 approvato per il trattamento dei pazienti con tumore del seno precoce (EBC) con linfonodi positivi e ad alto rischio.8 Per i tumori al seno HR+, HER2-, il National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) raccomanda di considerare l’utilizzo di abemaciclib per due anni in aggiunta alla terapia endocrina come opzione terapeutica di Categoria 1 nel setting adiuvante.9 Il NCCN® descrive anche abemaciclib più terapia endocrina come opzione terapeutica preferenziale per il tumore del seno metastatico.9
I risultati complessivi del programma di sviluppo clinico di Lilly continuano a differenziare abemaciclib come inibitore di CDK4/6. Nel EBC ad alto rischio, abemaciclib ha mostrato un beneficio persistente e crescente oltre i due anni di trattamento nello studio monarchE, l’unico studio adiuvante disegnato per analizzare un inibitore di CDK4/6 specificamente nella popolazione con tumore del seno iniziale con linfonodi positivi, ad alto rischio.10 Nel tumore al seno metastatico HR+, HER2-, abemaciclib ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale statisticamente significativo nello studio di Fase 3 MONARCH 2.11 Abemaciclib ha mostrato un profilo di sicurezza consistente e generalmente gestibile in tutti gli studi clinici. Oltre al tumore del seno, Lilly sta valutando abemaciclib in varie forme di tumore della prostata difficile da trattare.
Abemaciclib è una compressa orale da assumere due volte al giorno e disponibile al dosaggio di 50 mg, 100 mg, 150 mg. Scoperto e sviluppato dai ricercatori di Lilly, abemaciclib è stato approvato per la prima volta nel 2017 e ad oggi è autorizzato per l’utilizzo in più di 90 Paesi in tutto il mondo.
Lo studio EMBER
Questo studio globale di Fase 1a/b, first-in-human, in aperto valuta imlunestrant da solo o in combinazione con altre terapie anticancro nei partecipanti con carcinoma mammario avanzato ER+ o carcinoma endometriale di tipo endometrioide. Lo studio comprende una Fase 1a di incremento della dose e una Fase 1b di espansione della dose. La Fase 1a di incremento della dose arruola pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+, HER2- che hanno ricevuto fino a tre regimi terapeutici precedenti e ER+ EEC in progressione dopo precedente terapia a base di platino. La fase di incremento della dose ha seguito un disegno i3+3 con imlunestrant somministrato per via orale in cicli di 28 giorni. Man mano che le coorti di dosi venivano autorizzate, era consentito l’arruolamento di ulteriori pazienti ai livelli di dose autorizzati. L’obiettivo primario della Fase 1a è determinare il dosaggio raccomandato nella Fase 2. Gli obiettivi secondari comprendono la valutazione della sicurezza, della farmacocinetica e dell’attività antitumorale (tasso di risposta oggettiva [ORR] e tasso di beneficio clinico [CBR], determinati secondo il Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST v1.1]).
Imlunestrant
Imlunestrant (LY3484356) è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale di nuova generazione, in fase di sperimentazione, con proprietà antagoniste pure. Il recettore degli estrogeni (ER) è il target terapeutico principale per i pazienti con tumore del seno ER+/HER2-. Nuovi degradanti dell’ER possono superare la resistenza alle terapie endocrine, fornendo al contempo una farmacologia orale coerente e una comodità di somministrazione. Imlunestrant è stato progettato specificamente per fornire un’inibizione continua del bersaglio del recettore degli estrogeni per tutto il periodo di somministrazione e indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1. Imlunestrant è attualmente investigato in numerosi studi clinici.
Lilly
Lilly unisce attenzione e cura con la capacità di scoperta per rendere disponibili farmaci che migliorano la vita delle persone nel mondo. Da quasi 150 anni siamo pionieri di scoperte che cambiano la vita e oggi i nostri farmaci aiutano più di 51 milioni di persone in tutto il mondo. Sfruttando il potere della biotecnologia, della chimica e della medicina genetica, i nostri scienziati stanno portando avanti urgentemente nuove scoperte per risolvere alcune delle sfide sanitarie più significative del mondo, ridefinendo la cura del diabete, trattando l’obesità e limitando i suoi effetti più devastanti a lungo termine, facendo progredire la lotta all’Alzheimer, fornendo soluzioni per alcuni dei disturbi più debilitanti del sistema immunitario e trasformando i tumori più difficili da trattare in malattie gestibili. Ad ogni passo verso un mondo più sano, la nostra motivazione è: rendere la vita migliore per milioni di persone. Questo prevede la realizzazione di studi clinici innovativi che riflettano la diversità del nostro mondo e l’impegno per garantire che i nostri farmaci siano accessibili e convenienti. Maggiori informazioni al sito Lilly.it.
