Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) e CRISPR Therapeutics (Nasdaq: CRSP) hanno annunciato oggi che entrambi gli studi cardine per exagamglogene autotemcel (exa-cel) in pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e da anemia falciforme (SCD) hanno raggiunto gli endpoint primari e secondari chiave. I risultati sono stati presentati al Congresso annuale dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA) in corso a Francoforte.
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“I risultati aggiornati degli studi TDT e SCD sono notevoli e avvicinano la promessa di una terapia cellulare autologa geneticamente modificata con CRISPR/Cas9 per i pazienti in attesa”, ha dichiarato Carmen Bozic, M.D., Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs, e Chief Medical Officer di Vertex.
“Questi dati confermano il potenziale di exa-cel nel rendere i pazienti con talassemia indipendenti dalle trasfusioni e quelli con anemia falciforme liberi da crisi vaso occlusive, con un significativo miglioramento della qualità della vita”, ha dichiarato Franco Locatelli, M.D., Ph.D., Professore di Pediatria all’Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. “Questa terapia offre una potenziale cura per i pazienti affetti da talassemia trasfusione-dipendente o da anemia a cellule falciformi, oltre a mostrare un profilo di sicurezza favorevole”.
Nuovi dati dagli studi clinici di exa-cel
Sia CLIMB-111 che CLIMB-121 hanno raggiunto l’endpoint primario e l’endpoint secondario chiave nell’analisi ad interim pre-specificata per entrambi studi. Queste analisi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di exa-cel in pazienti con TDT e SCD negli studi di Fase 3 in corso e nello studio di follow-up a lungo termine CLIMB-131. I dati condivisi riguardano 83 pazienti (48 con TDT e 35 con SCD) a cui è stato somministrato exa-cel con un follow-up fino a 43,7 mesi. Tutti i pazienti trattati con exa-cel hanno dimostrato un beneficio clinico e questi dati continuano a dimostrare il profilo potenzialmente trasformativo di exa-cel.
Efficacia di exa-cel nei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente
Dei 48 pazienti con TDT che avevano ricevuto exa-cel al momento dell’analisi, più della metà (58,3%) presenta genotipi associati a malattia grave, beta-zero/beta-zero o altri genotipi gravi simili a beta-zero. Al momento del data cut, 27 pazienti TDT erano valutabili per l’endpoint primario e per quello secondario chiave.
– 24/27 (88,9%) hanno raggiunto l’endpoint primario, ovvero l’indipendenza dalle trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi (TI12) e l’endpoint secondario, ovvero l’indipendenza dalle trasfusioni per almeno 6 mesi consecutivi (TI6) con un’emoglobina media di almeno 9 g/dL (95% CI: 70,8%, 97,6%; P<0,0001). La durata media dell’indipendenza dalle trasfusioni è di 20,5 mesi, con un massimo di 40,7 mesi.
· dei 3 pazienti che non hanno raggiunto il TI12, uno ha interrotto le trasfusioni ed è libero da trasfusioni da 2,9 mesi; gli altri due pazienti hanno avuto riduzioni sostanziali (80% e 96%) del volume trasfuso rispetto al basale.
– Gli aumenti dell’emoglobina totale si sono verificati già nei primi mesi e si sono mantenuti nel tempo. Nell’analisi di tutti i pazienti che hanno ricevuto exa-cel, l’emoglobina totale media era ≥11g/dL al mese 3 e ≥12g/dL dal mese 6 in poi con una distribuzione pancellulare dell’emoglobina fetale.
– La proporzione media di alleli BCL11A modificati è rimasta stabile nel tempo nel midollo osseo e nel sangue periferico, indicando il successo dell’editing permanente nelle cellule staminali ematopoietiche a lungo termine.
– I pazienti hanno anche registrato miglioramenti clinicamente significativi negli esiti riferiti dai pazienti (PROs).
Efficacia di exa-cel in pazienti con anemia falciforme
Dei 35 pazienti con SCD che avevano ricevuto exa-cel, 17 pazienti erano valutabili per l’endpoint primario e per l’endpoint secondario al momento del data cut.
– 16/17 (94,1%) hanno raggiunto l’endpoint primario, ovvero l’assenza di crisi vaso-occlusive (VOC) per almeno 12 mesi consecutivi (VF12) (95% CI: 71,3%, 99,9%; P=0,0001). La durata media di assenza di VOC è stata di 18,7 mesi, con un massimo di 36,5 mesi. 17/17 (100%) hanno raggiunto l’endpoint secondario, ovvero l’assenza di ricoveri ospedalieri correlati alle VOC per almeno 12 mesi consecutivi (HF12) (95% CI: 80,5%, 100,0%; P<0,0001).
· L’unico paziente che non ha raggiunto la VF12 ha raggiunto la HF12 e presenta una serie di comorbidità complesse, tra cui una storia di dolore cronico.
· Un paziente che ha raggiunto la VF12 ha avuto una VOC 22,8 mesi dopo l’infusione di exa-cel in seguito a un’infezione da parvovirus. Da allora questo paziente si è completamente ripreso dall’infezione ed è rimasto libero da VOC.
– Gli aumenti dell’emoglobina fetale e dell’emoglobina totale si sono verificati precocemente, nei primi mesi, e si sono mantenuti nel tempo. Nell’analisi di tutti i pazienti che hanno ricevuto exa-cel, l’emoglobina fetale media era superiore al 30% dell’emoglobina totale al mese 3 e si è poi mantenuta a circa il 40,0% durante il follow-up, con una distribuzione pancellulare.
– La proporzione media di alleli BCL11A modificati è rimasta stabile nel tempo nel midollo osseo e nel sangue periferico, indicando il successo dell’editing permanente nelle cellule staminali ematopoietiche a lungo termine.
– I pazienti hanno anche registrato miglioramenti clinicamente significativi negli esiti.
Sicurezza di exa-cel in tutti i pazienti
Il profilo di sicurezza di exa-cel è stato, generalmente, coerente con il condizionamento mieloablativo con busulfano e il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. Tutti i pazienti hanno avuto l’attecchimento dei neutrofili e delle piastrine dopo l’infusione di exa-cel.
Come precedentemente riportato, due pazienti TDT hanno avuto eventi avversi seri (SAE) considerati correlati al prodotto. Un paziente ha avuto 3 SAE considerati correlati: linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), sindrome da distress respiratorio acuto e cefalea e 1 SAE, sindrome da polmonite idiopatica, che è stato considerato correlato sia ad exa-cel che al busulfano. Tutte e 4 i SAE si sono verificati nel contesto di HLH nel periodo peri-trapianto e si sono risolti. Un paziente ha avuto eventi avversi seri di ritardato attecchimento dei neutrofili e trombocitopenia, entrambi considerati correlati ad exa-cel e busulfano, ed entrambi risolti. Tra i 35 pazienti con SCD, non ci sono stati SAE considerati correlati ad exa-cel.
Come precedentemente riportato, un paziente adulto con SCD ha sviluppato polmonite e insufficienza respiratoria in seguito ad infezione da SARS-CoV-2, con conseguente decesso. Lo sperimentatore ha valutato gli eventi come non correlati ad exa-cel. Non ci sono stati altri decessi o interruzioni e non si sono verificate neoplasie in nessuno dei due studi.
Informazioni su exagamglogene autotemcel (exa-cel)
Exa-cel è una terapia cellulare autologa, ex vivo, geneticamente modificata con CRISPR/Cas9, in fase di valutazione per i pazienti affetti da SCD o TDT, in cui le cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso vengono modificate per produrre alti livelli di emoglobina fetale (HbF; emoglobina F) nei globuli rossi. L’HbF è la forma di emoglobina che trasporta ossigeno, naturalmente presente durante lo sviluppo fetale, che viene sostituita dalla emoglobina nella forma tipo adulta dopo la nascita. L’aumento dell’HbF mediante exa-cel ha il potenziale di ridurre o eliminare le VOC dolorose e debilitanti per i pazienti con SCD e di alleviare la necessità di trasfusioni per i pazienti con TDT. I primi risultati di questi studi in corso sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel gennaio 2021 e presentati al Congresso annuale dell’American Society of Hematology nel 2022.
Exa-cel ha ottenuto dalla FDA le designazioni di Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT), Fast Track, Orphan Drug e Rare Pediatric Disease sia per la TDT che per la SCD. La FDA ha accettato le richieste di licenza biologica (BLA) per exa-cel.
In EU, exa-cel ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla Commissione europea e la designazione di farmaco prioritario (PRIME) dall’EMA, sia per la SCD che per la TDT. Nel Regno Unito, exa-cel ha ottenuto un passaporto per l’innovazione nell’ambito dell’Innovative Licensing and Access Pathway (ILAP) della Medicines Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). In Europa, la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per exa-cel è stata presentata nel dicembre 2022 e convalidata dall’EMA e dall’MHRA in gennaio 2023.
La tecnica di editing genico in questi studi
Le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche dei pazienti arruolati in questi studi saranno raccolte dal loro sangue periferico e modificate utilizzando la tecnica CRISPR/Cas9. Le cellule modificate, exa-cel, verranno quindi re-infuse nel paziente nell’ambito di un trapianto di cellule staminali (HSCT), un processo che prevede, tra le altre cose, un trattamento con un condizionamento mieloablativo con il busulfano. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche potrebbero anche manifestarsi effetti indesiderati (da lievi a gravi) non correlati alla somministrazione di exa-cel. I pazienti saranno inizialmente monitorati per determinare quando le cellule modificate inizieranno a produrre cellule ematiche mature, un processo noto come attecchimento (engraftment). Dopo l’attecchimento, i pazienti continueranno a essere monitorati per osservare l’impatto di exa-cel su diversi parametri di valutazione della malattia e sulla sicurezza.
