Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica: una malattia cronica progressiva in cui l’eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e la ridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono rendere difficile la circolazione del sangue nel resto del corpo, determinando lo sviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca. Per i pazienti affetti da questa patologia c’è una buona notizia: sono, infatti, stati annunciati i nuovi risultati ad interim dalla coorte EXPLORER-LTE dello studio MAVA-LTE (NCT03723655), la valutazione più estesa e lunga per mavacamten, un inibitore della miosina cardiaca, first-in-class, in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica (HCM ostruttiva). Si tratta di una terapia sperimentale che non è ancora approvata per l’uso in alcun Paese. Questi dati, che hanno mostrato miglioramenti prolungati nei risultati cardiovascolari alle settimane 48 e 84, sono stati presentati come studio clinico late-breaking alla 71°sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology.
Miglioramento rapidi e duraturi
EXPLORER-LTE ha arruolato, al termine dello studio di fase 3 EXPLORER-HCM (NCT03470545), 231 dei 244 pazienti che erano idonei per lo studio di estensione a lungo termine. Oltre 200 pazienti sono rimasti in studio per più di 48 settimane, e 67 pazienti hanno raggiunto le 84 settimane. Miglioramenti clinicamente significativi sono stati raggiunti nei gradienti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), nella classe NYHA e nei livelli di peptide natriuretico cerebrale N-terminale (NT-proBNP), a 48 settimane e fino a 84 settimane. “Questi dati sottolineano il potenziale di mavacamten nell’offrire un miglioramento rapido e duraturo nelle misure cardiache chiave nei pazienti che vivono con questa malattia cronica, talvolta progressiva,” ha affermato Florian Rader, co-director of the Clinic for Hypertrophic Cardiomyopathy, Cedars-Sinai Medical Center.
I pazienti arruolati per EXPLORER-LTE
EXPLORER-LTE è una coorte dello studio MAVA-LTE, in cieco per la dose, della durata di cinque anni, in pazienti con HCM ostruttiva e sintomatica che hanno completato lo studio EXPLORER-HCM. EXPLORER-HCM ha arruolato un totale di 251 pazienti adulti con HCM ostruttiva, in classe NYHA II o III. Tutti i partecipanti avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra misurabile (LVEF) ≥55% e gradiente LVOT (a riposo e/o provocato) ≥50 mmHg al basale. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una dose iniziale di 5 mg di mavacamten o placebo una volta al giorno per 30 settimane.
Gli aggiustamenti delle dosi
Tutti i partecipanti nella coorte EXPLORER-LTE hanno iniziato con 5 mg di mavacamten una volta al giorno con possibili aggiustamenti della dose alle settimane 4, 8 e 12, solo in base alle misurazioni ecocardiografiche del gradiente LVOT, dopo manovra di Valsalva, e della LVEF, effettuate nel centro. L’aggiustamento della dose è stato inoltre possibile alla settimana 24 in seguito alla valutazione ecocardiografica del gradiente LVOT post-esercizio. I criteri di interruzione temporanea includevano una LVEF <50%, una concentrazione minima plasmatica di mavacamten ≥1000 ng/mL o aumento dell’intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) >15%. I dati attuali di efficacia e sicurezza sono rappresentazioni di analisi ad interim da aprile 2019 fino ad agosto 2021 nello studio MAVA-LTE in corso. Alla data limite dell’analisi intermedia di agosto 2021, il 94% dei pazienti ha continuato ad usare mavacamten.
I risultati
Il gradiente LVOT a riposo è diminuito rispetto al basale di una media di -35.6 mmHg ± 32.6 mmHg alla settimana 48. Riduzioni simili sono state osservate durante questo periodo di estensione (fino a 84 settimane). Allo stesso modo, il gradiente LVOT dopo manovra di Valsalva è diminuito rispetto al basale di una media di -45.3 mmHg ± 35.9 mmHg alla settimana 48. L’efficacia prolungata è stata confermata durante questo periodo di estensione (fino a 84 settimane). I livelli sierici di NT-proBNP sono diminuiti rispetto al basale di una media di -480 ng/L (IQR: −1104 ng/L, −179 ng/L) alla settimana 48. Riduzioni simili sono state osservate durante questo periodo di estensione (fino a 84 settimane).
Alla settimana 48, il 67,5% (139/206) dei pazienti è migliorato di ≥1 classe NYHA rispetto al basale, con il 60,2% (124/206) migliorato di 1 classe NYHA e il 7,3% (15/206) di 2 classi NYHA. I miglioramenti nella classe NYHA sono stati per la prima volta osservati alla settimana 12 e hanno mostrato un miglioramento sostenuto fino alla settimana 48. La LVEF a riposo è diminuita rispetto al basale di -7,0% ± 8,3% alla settimana 48. Livelli simili di riduzione sono stati osservati durante questo periodo di estensione (fino a 84 settimane).
“L’analisi ad interim di questa coorte EXPLORER-LTE consolida l’evidenza clinica a sostegno del potenziale uso a lungo termine di mavacamten in pazienti con HCM sintomatica ostruttiva,” ha affermato Marie-Laure Papi, vice president e mavacamten development program lead, Bristol Myers Squibb. “Non vediamo l’ora di avere l’opportunità di portare questo farmaco ai pazienti e attendiamo con impazienza la decisione della U.S. Food and Drug Administration sulla nostra nuova richiesta di autorizzazione prevista alla fine di questo mese.”
La cardiomiopatia ipertrofica
La cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM ostruttiva) è una malattia cronica progressiva in cui l’eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e la ridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono rendere difficile la circolazione del sangue nel resto del corpo, determinando lo sviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.
L’HCM può essere ereditaria e può insorgere a qualsiasi età. La diagnosi viene generalmente effettuata tra i 40 e i 50 anni e fino al 50% dei pazienti presenta una predisposizione genetica.
Nell’HCM ostruttiva, il tipo più comune di HCM, il tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), dove il sangue lascia il cuore, viene ostruito dal muscolo cardiaco ispessito. L’’HCM ostruttiva è inoltre associata a un aumento del rischio di fibrillazione atriale, infarto, insufficienza cardiaca e anche di morte cardiaca improvvisa, sebbene rara. La causa più frequente di HCM ostruttiva è la mutazione delle proteine del sarcomero che costituiscono il muscolo cardiaco. Si stima che a circa 400.000-600.000 persone nel mondo venga diagnosticata l’HCM ostruttiva e un numero significativo di altre persone rimane non diagnosticato e/o asintomatico.